Czym jest leczenie biologiczne?
Leczenie biologiczne to błyskawicznie rozwijająca się gałąź farmakoterapii [1], która znajduje zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny, m.in.:
- onkologii (np. w leczeniu chłoniaków i raka: piersi, jelita grubego, płuca, szyjki macicy),
- reumatologii (np. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów),
- alergologii (np. w leczeniu astmy, atopowego zapalenia skóry, przewlekłej pokrzywki spontanicznej),
- gastroenterologii (np. w leczeniu wrzodziejącego zapalenie jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna),
- transplantologii (w terapii potransplantacyjnej) [2].
Jest innowacją powstałą z połączenia osiągnięć inżynierii genetycznej i biologii molekularnej [1]. Wciąż skrywa w sobie wiele tajemnic. Dlatego może brzmieć enigmatycznie – szczególnie dla pacjentów. Terapia ta bazuje na wykorzystaniu żywych organizmów bądź komórek w złożonym, wieloetapowym procesie produkcji leków biologicznych [3,6]. Opiera się na metodach biotechnologicznych. Często przebiega z wykorzystaniem skomplikowanych systemów komórkowych, a także technologii rekombinacji DNA [3].
Leki biologiczne zmieniły perspektywy leczenia ciężkich, przewlekłych schorzeń, niereagujących na klasyczne terapie, a nawet uznawanych za nieuleczalne [3,6]. Choć jest to nowa forma terapii, została już ujęta w wytycznych i zaleceniach towarzystw medycznych. Leczenie biologiczne nie ma więc charakteru doświadczalnego, lecz jest zgodne z aktualnymi standardami [4].
Leki biologiczne – działanie, zastosowanie, rodzaje
Leki biologiczne dzielą się na oryginalne (referencyjne) oraz biopodobne (biosymilarne). Te drugie wykazują duże podobieństwo do zatwierdzonych leków biologicznych (w zakresie budowy, struktury oraz równoważności terapeutycznej), ale nigdy nie są identyczne [3,6]. Podlegają one ocenie urzędów rejestracyjnych [6]. Biopodobieństwo potwierdzają odpowiednie badania kliniczne zgodnie z regulacjami stosowanymi przez agencje takie jak np. Europejska Agencja Leków (EMA) [7].
Substancje czynne leków biologicznych to przede wszystkim białka, np. insulina, hormon wzrostu, przeciwciała monoklonalne czy czynniki krzepnięcia krwi [3]. Właśnie od wyprodukowania syntetycznej insuliny metodami rekombinacji DNA datuje się początek leczenia biologicznego. Leczenie to przeżywa prawdziwy rozkwit od ostatniej dekady ubiegłego stulecia [7]. W 1986 roku wprowadzono do terapii pierwsze przeciwciało – Muromonab-CD3, które znalazło zastosowanie w transplantologii (jako lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepu) [8].
Jak działają leki biologiczne?
Mechanizmy działania leków biologicznych są bardzo różne. Preparaty biologiczne mogą np. naśladować funkcje białek ludzkich (tak jak insulina) bądź wpływać na interakcje między poszczególnymi cząsteczkami (tak jak przeciwciała monoklonalne) [2]. Przeciwciała monoklonalne to specyficzne białka wytwarzane przez komórki układu odpornościowego. Białka te tworzą połączenia z konkretnymi antygenami, czyli cząsteczkami, które mogą zostać uznane przez organizm za wrogie, i neutralizują je. Łączą się tylko z jedną, konkretną cząsteczką lub jej fragmentem [8].
Leki oparte na działaniu przeciwciał monoklonalnych mają w nazwie cząstkę „-mab”:
- chimeryczne – „-ksymab” (np. infliksymab),
- humanizowane – „-zumab” (np. omalizumab),
- ludzkie – „-umab” (np. dupilumab) [8,12].
Dokładny mechanizm działania leków biologicznych nie został określony i nie da się go w 100% przewidzieć. Jeśli chodzi o właściwości fizykochemiczne, leki te są bardzo wrażliwe na nasłonecznienie i zmiany temperatury. Z tego powodu należy ściśle przestrzegać reguł ich przechowywania (zwykle w temperaturze 2–8°C) [6]. Leki biologiczne podaje się najczęściej pozajelitowo lub wziewnie [6].
Nie są one jednak pierwszą linią leczenia. Zgodnie z obowiązującymi obecnie wytycznymi leczenie biologiczne powinno być poprzedzone metodami klasycznymi, które są skuteczne i dobrze tolerowane u dużej grupy chorych. Dopiero przy braku odpowiedzi można rozpocząć kwalifikację do terapii biologicznej [7].
Czy leczenie biologiczne jest refundowane?
W Polsce dostępne są różne metody leczenia biologicznego uwzględnione w programach lekowych, czyli refundowane dla pacjentów. Leczenie takie stosuje się także off label (poza zarejestrowanymi wskazaniami) albo poza programem lekowym [4]. Mimo to w Polsce z leków biologicznych korzysta zaledwie 1–3% pacjentów. W Unii Europejskiej odsetek ten jest znaczne wyższy i wynosi 25–30% [7].
Znaczącą barierę, która może odpowiadać za tak małe zainteresowanie tego typu terapią, stanowi brak zaufania – zarówno ze strony pacjentów, jak i lekarzy [7]. A brak zaufania to skutek niedostatecznej wiedzy. Dostęp do leczenia biologicznego ograniczają też skomplikowana i długa ścieżka kwalifikacji, a także możliwość prowadzenia go tylko w wyznaczonych ośrodkach [7]. Poza tym proces produkcji leków biologicznych wymaga rozbudowanej i kosztownej infrastruktury, co wpływa na wysoką cenę tych preparatów i wielu pacjentom uniemożliwia ich zastosowanie poza programem lekowym [9]. Leczenie biologiczne jest też dużym obciążeniem dla systemu ochrony zdrowia.
Do terapii chorób alergicznych przeznaczone są przede wszystkim leki biologiczne z grupy przeciwciał monoklonalnych (ze wspólną końcówką „-mab”) [2]. Ich działanie biologiczne koncentruje się na jednym elemencie całej kaskady reakcji immunologicznych. Każdy działa na innym etapie tej kaskady i na inne elementy procesu zapalnego [4].
Leczenie biologiczne chorób alergicznych – leki refundowane w Polsce | ||
Atopowe zapalenie skóry | Astma ciężka | Przewlekła pokrzywka spontaniczna |
| dupilumab tralokinumab | omalizumab benralizumab mepolizumab dupilumab | omailzumab |
*Dane dotyczące refundacji są aktualne na dzień publikacji artykułu.
Leczenie biologiczne astmy
Aż cztery refundowane leki biologiczne dostępne są dla osób chorujących na astmę (postać ciężką). Mimo to w Polsce jedynie około 10% chorych, którzy mogliby skorzystać z takiego leczenia, ma do niego dostęp [11]. Terapia biologiczna astmy polega na precyzyjnej eliminacji określonego elementu kaskady złożonych procesów regulujących reakcję zapalną dróg oddechowych [9]. Leki biologiczne stosowane w leczeniu astmy wytwarzane są metodą rekombinacji DNA komórek pochodzących z jajnika chomika chińskiego [9].
Lek | Wskazanie |
| omalizumab (anty-IgE) | ciężka astma alergiczna |
| mepolizumab, reslizumab (anty-IL-5), benralizumab (anty-IL-5R) | astma eozynofilowa |
| dupilumab (anty IL-4R) | ciężka astma eozynofilowa T2-zależna |
Leczenie biologiczne pozwala na:
- zmniejszenie częstości zaostrzeń,
- redukcję glikokortykosteroidów,
- kontrolę astmy i innych chorób współistniejących,
- poprawę jakości życia pacjenta [4].
Przy kwalifikacji do takiego leczenia bierze się pod uwagę różne czynniki, takie jak czynność płuc, współchorobowość, a także biomarkery, czyli np. liczba eozynofilów we krwi obwodowej [4,6]. Program lekowy ciężkiej postaci astmy alergicznej prowadzi kilkadziesiąt ośrodków w Polsce. Leki podawane są w procedurze ambulatoryjnej lub w ramach jednodniowej hospitalizacji [9].
Jaka wygląda skuteczność takiego leczenia?
Odpowiedź na leczenie biologiczne może być różna. Ocenia się ją po upływie 4–6 miesięcy od włączenia terapii. Niepowodzenia w leczeniu wynikają najczęściej stąd, że pacjenci, którzy zauważają poprawę (już po 3–4 dawkach), czasami na własną rękę odstawiają inne leki kontrolujące przebieg choroby. Brak skuteczności leczenia biologicznego może też wynikać z nietrafnego doboru leku [4].
Na leczenie biologiczne bardzo dobrze odpowiada 14–44% pacjentów, którzy uzyskują dużą redukcję parametrów zapalnych i wyraźną poprawę już po 6 miesiącach. Są to osoby z takimi cechami klinicznymi jak mniejsze BMI czy większe wartości wskaźników objętościowych w spirometrii (FEV1) [4]. O takich przypadkach podczas spotkania z dziennikarzami mówił prof. Maciej Kupczyk, prezydent Polskiego Towarzystwa Alergologicznego:
– Po włączeniu leczenia biologicznego obserwujemy u pacjentów spektakularną poprawę. Pacjenci nie wierzą w to, co się z nimi dzieje. Nie potrzebują stosować sterydów, nie mają nieplanowanych wizyt lekarskich. Spada też zapotrzebowanie na inne leki.
Pełna remisja astmy w odpowiedzi na leczenie biologiczne (stwierdzana po 12 miesiącach) oznacza:
- brak objawów klinicznych,
- ustabilizowaną czynność płuc,
- niestosowanie glikokortykosteroidów systemowych,
- zgodność między lekarzem a pacjentem co do uzyskania remisji [4].
Zgodnie ze stanowiskiem ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego leki biologiczne stanowią obiecującą alternatywę w przypadku współwystępowania astmy ciężkiej z przewlekłym zapaleniem zatok, polipami nosa, a także nadwrażliwością na aspirynę i inne leki z grupy NLPZ [9].
Naukowcy szukają odpowiedzi na pytania, czy leczenie biologiczne zastosowane w przypadku astmy łagodnej zapobiegłoby jej postępowi i czy mogłoby uchronić przed zachorowaniem na astmę osoby obciążone dużym ryzykiem. Do oceny pozostaje też długotrwała skuteczność takiego leczenia [4].
Leczenie biologiczne nie wyklucza włączenia immunoterapii alergenowej – może być prowadzone nawet równolegle z nią. Przeciwwskazaniem do odczulania jest astma niekontrolowana, z którą można poradzić sobie właśnie dzięki lekom biologicznym, w wielu przypadkach stanowiącym wstęp do immunoterapii [4].
Leczenie biologiczne – działania niepożądane
Leki biologiczne nie są wolne od działań niepożądanych, choć preparaty rekomendowane np. do leczenia astmy ciężkiej mają bardzo dobry profil bezpieczeństwa [9]. Najdłużej i u największej liczby osób ze schorzeniami alergicznymi stosowano jak dotąd omalizumab, dlatego jest on najlepiej przebadany pod kątem bezpieczeństwa [9].
Jednak w opracowaniach naukowych zwraca się uwagę, że coraz szersze wykorzystanie leków biologicznych wiąże się wzrostem liczby reakcji nadwrażliwości u chorych (objawy narządowe są częstsze u pacjentów onkologicznych) [2,5]. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków monitoruje ryzyko związane z powstawaniem chłoniaków i nowotworów po terapii biologicznej, ale dane dotyczące tego ryzyka są rozbieżne [9,10].
Kolejną kontrowersyjną kwestią pozostaje potencjalna immunogenność leków biologicznych. Immunogenność to zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej i powstawania przeciwciał przeciwlekowych (ADA), która może rozwijać się przez wiele miesięcy, a nawet lat [6]. Istnieją obawy o wystąpienie długoterminowych działań niepożądanych tych leków, a także o spadek skuteczności leczenia [6]. Z powodu immunogenności konieczne może okazać się zwiększenia dawki w czasie trwania leczenia, by możliwe było utrzymanie odpowiedzi klinicznej [6].
Aleksandra Lipiec
